| fludara-liofilizat-dlya-prigotovleniya-rastvora-dlya-vnutrivennogo-vvedeniya |
| Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения |
| Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется в организме человека до флударабина (2-фтор-ара-А), который захватывается клетками и внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к угнетению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением синтеза белков. |
| Общие для обеих лекарственных форм:
- В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
- неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).
Для таблеток дополнительно:
- фолликулярные В-клеточные лимфомы;
- лимфомы из клеток мантийной зоны. |
| лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг; флакон (флакончик), поддон 5, пачка картонная 1;
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг; флакон (флакончик), поддон 5, пачка картонная 1;
Состав
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 фл.
флударабину фосфат 50 мг
вспомогательные вещества: Маннитол; натрия гидроксид
в пластиковом поддоне 5 флаконов; в пачке картонной 1 поддон.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
флударабину фосфат 10 мг
вспомогательные вещества: МКЦ; лактозимоногидрат; кармеллоза натрия (натрия карбоксиметилцеллюлоза); кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); тальк; титана диоксид; железа (II) оксид; железа (III) оксид
в блистере 5 шт. в пластиковом пенале 2, 3, 4 или 5 блистеров; в пачке картонной 1 пенал.
|
| Флударабину фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро фосфорилируется в организме человека до флударабину (2-фтор-ара-А), который захватывается клетками и внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2Ф-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидну редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймаза и ДНК-лигазы, что ведет к угнетению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением синтеза белков.
|
| Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабину и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота выявления нейтропении и изменения гематокрита - дозозависимая.
Флударабину фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабину (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилюється к нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связывание с белками плазмы крови - незначительное.
2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в / в дозы). 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилюється до монофосфата и частично до ди - и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью.
Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляции вещества в опухолевых клетках. T1 / 2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 час.
|
| Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины и мужчины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.
|
| Пациентам с нарушениями функции почек и КАК от 30 до 70 мл / мин дозу препарата уменьшают на 50%.
При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл / мин Флудара противопоказана.
|
| - повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
- нарушение функции почек с Cl креатинина
- декомпенсированная гемолитическая анемия;
- беременность;
- период кормления грудью.
С осторожностью (после тщательной оценки соотношения риск / польза):
- больным в ослабленном состоянии;
- больным с вираженоим снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения);
- больным с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями в анамнезе;
- детям и больным старше 75 лет;
- больным с почечной недостаточностью.
|
| Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением Флудари®, согласно такой градации: очень часто - ≥10%, часто -
Инфекции: очень часто - присоединение вторичных инфекций / оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса / Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).
Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - анорексия, стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.
Нарушения метаболизма: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто - спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.
Со стороны органов зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочеполовой системы: редко - геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Редко - случаи усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения Флударой®.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, часто - озноб, недомогание, отеки.
У пациентов, получавших Флудару® до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) / острый миелоидный лейкоз (ГМЛ).
|
| В / в введение
Флудару® следует вводить только в / в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудари® екстравазальна. Однако необходимо избегать случайного позасудинного попадания препарата. Рекомендуемая доза флударабинуфосфату составляет 25 мг / м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.
Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабину фосфата.
Требуемую дозу (рассчитанную с поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в / в струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в / в капельно примерно в течение 30 мин.
Таблетки
Внутрь, независимо от приема пищи, глотая (не разжевывая, не ломая), запивая водой.
Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 40 мг / м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки можно принимать как на пустой желудок, так одновременно с приемом пищи.
Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. Больным ХЛЛ Флудара® должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено. У больных НХЛ НЗ лечение Флударой® рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний, при НХЛ НЗ большинство больных получило не более 8 циклов лечения.
Дети
Эффективность и безопасность применения Флудари® у детей не установлены.
Нарушение функции почек
При Cl креатинина от 30 до 70 мл / мин необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.
|
| Симптомы: Флудара в высоких дозах вызывает необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и летальный исход. При применении Флудара в дозах, в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг / м2 / сутки в течение 5-7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21-60-й день после введения последней дозы.
Применение в высоких дозах также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: прекращение введения препарата и проведении поддерживающей терапии, специфический антидот неизвестен.
|
| Использование Флудари® в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флудари® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.
Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудари®.
Раствор Флудари® для в / в применения нельзя смешивать с другими препаратами.
|
| - |
| 1479341876 |
| Лечение Флударой® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.
При терапии Флударой® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.
Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой® солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.
Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченних, так и нелеченных пациентов.
Эффекты длительного применения Флудари® на центральную нервную систему неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара® удовлетворительно переносится пациентами.
На фоне терапии Флударой® было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводят к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.
Независимо от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флудара ®. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флудара.
Больные, получающие лечение Флударой®, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой®.
Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.
В редких случаях у пациентов, получавших Флудару® до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались МДС / ОМЛ. При монотерапии Флударой® МДС / ОМЛ не наблюдается.
Реакция "трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемих иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой®. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой реакции. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой®, следует переливать только облученную кровь.
В связи с тем, что Флудара® может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
В связи с недостаточным количеством клинических данных относительно применения Флудари® у больных пожилого возраста (старше 75 лет), Флудара® в этом возрасте должна назначаться с осторожностью.
Следует иметь в виду, что резистентные пациенты к терапии Флударой® в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилом.
Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.
Во время и после лечения Флударой® следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
При обращении с флударабином должны соблюдать все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударой® запрещено.
Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
|
| При температурі не вище 30 ° C. |