| neksavar-tabletki-peroralnye |
| Таблетки пероральные |
| Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro. |
| - метастатический почечно-клеточный рак;
- печеночно-клеточный рак. |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
сорафениба тозилат 274 мг
(эквивалентно 200 мг сорафениба основания)
вспомогательные вещества: МКЦ; натрия кроскармеллоза; гипромеллоза (5 сР); магния стеарат; натрия лаурилсульфат; гипромеллоза (15 сР)
оболочка: гипромеллоза; макрогол 3350; титана диоксид; железа оксид красный
в блистере 28 шт.; в пачке картонной 4 блистера. |
| Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-?). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном и почечно-клеточном раке у человека. |
| После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%. T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25–48 ч. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5–7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
Всасывание и распределение. Cmax сорафениба в плазме достигается приблизительно через 3 ч после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние Cmax и AUC увеличиваются непропорционально. Связывание с белками — 99,5%.
Метаболизм и выведение. Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному ЛС. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70–85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N-оксид — обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9–16%. После приема сорафениба внутрь в дозе 100 мг (в форме раствора) в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% — с калом, 19% — с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (Cl креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (Cl креатинина от 30 до
Печеночная недостаточность. Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у больных без печеночно-клеточного рака с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелым (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена. |
| Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. |
| - |
| - повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата;
- беременность;
- период кормления грудью;
- детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
При следующих заболеваниях:
- кожные заболевания;
- артериальная гипертензия;
- повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
- нестабильная стенокардия;
- перенесенный инфаркт миокарда;
- комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом. |
| Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ?1/10, часто — от ?1/100 до
Для дополнительных нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто — застойная сердечная недостаточность; приливы крови к лицу, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто — гипертонический криз; редко — удлинение интервала QT.
Со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто — фолликулит, экзема, мультиформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна — возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна — лекарственный гепатит (неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто либо реже чем нечасто).
Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром.
Психические нарушения: часто — депрессия.
Со стороны системы слуха: часто — звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия.
Со стороны урогенитальной системы: часто — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз, гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна — ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто — дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ; отклонение от нормального уровня международного нормализованного отношения (MHO) и уровня протромбина.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто — астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто — присоединение вторичных инфекций.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: транзиторная ишемическая атака, аритмия, тромбоэмболия. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно — гемцитабин/цисплатин), в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности в целом соответствовали ранее описанным результатам. Однако в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин (соотношение рисков — 1,81, 95%, доверительный интервал — 1,19–2,74; гемцитабин/цисплатин: соотношение рисков — 1,22, 95%; доверительный интервал — 0,82–1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было. |
| Для в/в введения За 2 ч до процедуры пациент должен прекратить прием пищи. При введении препарата больной должен находиться в горизонтальном положении. На протяжении 30 мин после завершения процедуры необходимо обеспечить возможность оказания неотложной помощи, в том числе медикаментозной, так как большинство побочных эффектов возникает именно в этот период. Контрастирование структур головного мозга Рекомендуемая доза для детей в возрасте старше 6 мес - 0,1 ммоль/кг (0,2 мл/кг) при массе тела до 100 кг; больше 100 кг - для обеспечения диагностически адекватного контрастирования обычно достаточно 20 мл препарата. Необходимая доза должна быть введена в/в одномоментно. Для обеспечения полноты введения препарата можно промыть в/в катетер 0,9% р-ром натрия хлорида. У взрослых пациентов при подозрении на наличие метастатических поражений головного мозга возможно введение препарата в двойной или тройной дозе до 0,3 ммоль/кг (0,6 мл/кг) при массе тела до 100 кг; более 100 кг - для обеспечения диагностически адекватного контрастирования обычно достаточно 60 мл препарата. В случае неоднозначных результатов исследования после контрастного усиления Омнисканом в дозе 0,1 ммоль/кг повторная болюсная инъекция препарата на протяжении следующих 20 мин в дозе 0,2 ммоль/кг может помочь получить дополнительную диагностическую информацию. Контрастирование тканей тела и внутренних органов Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 0,1 ммоль/кг (0,2 мл/кг) или при необходимости - 0,6 мл/кг. При массе тела более 100 кг для обеспечения диагностически адекватного контрастирования обычно достаточно 20-60 мл препарата. Рекомендуемая доза для детей в возрасте старше 2 лет составляет 0,1 ммоль/кг (0,2 мл/кг). Как взрослым, так и детям необходимую дозу вводят в/в одномоментно. Для обеспечения полноты введения препарата следует промыть в/в катетер 0,9% р-ром натрия хлорида. Магнитно-резонансное исследование Магнитно-резонансное исследование при контрастном усилении должно быть начато через несколько минут после введения препарата, в зависимости от используемых импульсных последовательностей и протокола исследования. Для магнитно-резонансного исследования при контрастном усилении Омнисканом оптимальными являются Т1-взвешенные импульсные последовательности. |
| Симптомы: возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: симптоматическое. Антидот сорафениба не известен. |
| Индукторы CYP3A4: препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы CYP3A4: клиническое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех больных, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/Карбоплатин
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (?400 мг 2 раза в день) с 3-х дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина. не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 нед) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела — на 29% и 6-ОН-производного паклитаксела — на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-х дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение небольшого увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин
Одновременное применение капецитабина (по 750–1050 мг/м2 с 1-го по 14-й дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15–50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0–52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/Иринотекан
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120% и увеличение AUC иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
Доцетаксел
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmах доцетаксела соответственно на 36–80 и 16–32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы. |
| - |
| 1476899951 |
| Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение или изменяют дозы сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или появления гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или полностью прекратить терапию сорафенибом.
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (в дозах 75 или 100 мг/м2) и сорафениба (в дозах 200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36–80%.
При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Беременность, лактация, влияние на фертильность. Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 нед после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
Исследования применения сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. |
| При температуре не выше 25 °C. |