| celzentri-tabletki-peroralnye |
| Таблетки пероральные |
| Принадлежит к классу препаратов — антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5.
Рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки. Селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки. |
| Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 ко-рецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. |
| Таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 300 мг.
По 10 таблеток в ПВХ/алюминиевый блистер. По 180 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с защитной прокладкой из алюминиевой фольги и полиэтилена с навинчивающейся крышкой, предохраняющей от вскрытия детьми.
По 3, 6, 9 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активное вещество: маравирок 150 мг или 300 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 282/564 мг, кальция гидрофосфат - 142,5/285 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 18/36 мг, магния стеарат - 7,5/15 мг.
Пленочное покрытие: Опадрай голубой (85G20583) содержит: поливиниловый спирт - 10,56/21,12 мг, тальк - 4,8/9,6 мг, титана диоксид - 4,63/9,26 мг, макрогол 3350 - 2,96/5,92 мг, лецитин соевый - 0,84/1,68 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина — 0,21/0,42 мг.
Описание:
Таблетки 150 мг Голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и «150 MVC» на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета.
Таблетки 300 мг Голубые капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и «300 MVC» на другой. На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого цвета. |
| Принадлежит к классу препаратов - антагонистов хемокиновых рецепторов CCR5.
Рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для проникновения вируса внутрь клетки. Селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.
Противовирусная активность в культуре клеток
Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90% (ЕС90), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-тропного ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06 - 10,7) нг/мл, без значимых изменений между различными протестированными подтипами.
При совместном использовании с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, маравирок не продемонстрировал антагонизма с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ, а также ингибитором слияния — энфувиртидом.
Резистентность
Устойчивость вируса к маравироку может «проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве ко- рецептора для входа в клетку (СХСR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5 (ССR5-тропный вирус) в присутствии маравирока.
Резистентность в культуре клеток
Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток ССR5-тропных клинических вирусных изолятов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались СCR5-тропными, конверсии ССR5-тропного вируса в СХСR4-тропный не происходило.
Фенотипическая резистентность: кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% угнетения в испытаниях, использовавших серии разведений маравирока.
Генотипическая резистентность: было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный белок, который связывается с ко-рецептором CCR5).
Положение этих мутаций в различных изолятах не было постоянным.
Перекрестная резистентность: все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ИП ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток.
Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и к ИП ВИЧ саквинавиру.
In vivo
Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и с ранее проводившейся антиретровирусной
терапией.
Наличие СХСR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием исходно.
Проведение теста для исключения присутствия этого варианта ВИЧ до назначения маравирока сокращает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.
Резистентность у пациентов с ранее проводившейся антиретровирусной терапией
В пилотных исследованиях у 7,6% пациентов, получавших антиретровирусную терапию ранее, за период между скринингом и началом лечения (4-6 недель) изменялся тропизм вирусов с CCR5 на CXCR4 либо двойной/смешанный. |
| Всасывание
Максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается в среднем через 2 часа при однократном пероральном приеме 300 мг маравирока. При пероральном приеме маравирока в дозе, превышающей 1200 мг, фармакокинетика препарата нелинейная.
Абсолютная, биодоступность маравирока в дозировке 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность в дозировке 300 мг составляет 33%.
Является субстратом для транспортного Р-гликопротеина, обеспечивающего выход веществ из клетки.
Можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.
Распределение
Связывается (примерно 76%) с белками плазмы крови человека и слабо связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока составляет примерно 194 л.
Метаболизм
Исследования на человеке и исследования in vitro с использованием микросом печени» человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок, в основном, метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые не активны в отношении - ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. В то же время, полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не связаны значимо с метаболизмом маравирока.
Является основным циркулирующим веществом после однократного перорального приема дозы 300 мг. Наиболее значимым циркулирующим метаболитом у человека является вторичный амин, образованный путем N-дезалкилирования, и не обладающий значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления.
Выведение
Примерно 20% выводится почками, а 76% - через кишечник в течение 168 часов. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем, 8% от дозы) и кале (в среднем, 25% от дозы). Остальная часть выводилась в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг), период полувыведения маравирока составил 13,2 часов, 22% дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего клиренса и почечного клиренса составили 44,0 л/ч и 10,17 л/ч, соответственно.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетика маравирока у детей не изучалась.
Фармакокинетика у пожилых людей
Зависимости показателей фармакокинетики от возраста не выявлено.
Нарушение функции почек
Было показано, что фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не отличается от фармакокинетики у пациентов с нормальной функцией почек. В связи с этим нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью в отсутствии ингибиторов изофермента CYP3A4. Однако, показано, что дополнительное назначение саквинавира/ритонавира (1000/100 мг х 2 р/день) пациентам с почечной недостаточностью средней степени существенно изменяет фармакокинетику маравирока. В данной группе пациентов концентрация маравирока была ниже терапевтической.
Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью и получающим маравирок совместно с
мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима коррекция дозы маравирока.
Нарушение функции печени
Метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема 300 мг маравирока у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, n=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, n=8) степенями тяжести нарушения функции печени, в сравнении со здоровыми пациентами.
Средние геометрические значения Сmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUClast) были на 11% и 25%, соответственно, выше для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени, и на 32% и 46% выше для пациентов со средней степенью нарушения функции печени, в сравнении с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика маравирока не изучалась. |
| Клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют.
Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного нежелательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Маравирок следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не известно, выделяется ли маравирок с грудным молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в связи с риском передачи ВИЧ ребенку во время вскармливания. Женщинам, принимающим маравирок, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания в связи с риском развития нежелательных явлений у детей. |
| - |
| Повышенная чувствительность к маравироку или к одному из вспомогательных веществ.
Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Маравирок не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
С осторожностью
Имеется незначительный опыт использования у пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении маравирока пожилым пациентам. Следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В связи с возможностью развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе или при приеме ими препаратов, приводящих к снижению артериального давления.
В связи с тем, что имеется недостаточное количество данных о пациентах с сопутствующим гепатитом В или С, следует проявлять особую осторожность при лечении этих пациентов маравироком.
Опыт использования препарата у пациентов с нарушением функции печени незначителен, в связи с чем, маравирок у таких пациентов следует использовать с осторожностью. Существуют ограниченные данные о безопасности и эффективности маравирока у пациентов с нарушением функции почек, полученные в сравнительном фармакокинетическом исследовании.
Исследование проводилось у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев, принимающих, маравирок в комбинации с саквинавиром/ритонавиром. В целом, приём маравирока переносился хорошо, но у пациентов с почечной недостаточностью была выше частота нежелательных явлений (в основном невыраженных).
Риск развития ортостатической гапотензии повышается у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, получающих бустированные ИП ВИЧ и маравирок. Наибольший риск может ожидаться при совместном приеме маравирока и таких ИП ВИЧ, как саквинавир, дарунавир, лопинавир - все в сочетании с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, который может быть, усугублен наличием ортостатической гипотензии. Исследований с маравироком у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 не проводилось. Коррекция дозы и интервалы приема базируются на фармакокинетическом моделировании и программах симуляции. |
| В зависимости от частоты выявления побочных явлений, их можно условно разделить на следующие категории: очень часто (частота выше 1/10), часто (частота от 1/100 до 1/10), нечасто (частота от 1/1000 до 1/100), редко (частота от 1/10 000 до 1/1000) и очень редко (частота ниже 1/10000)
Инфекции и инвазии: часто - герпетические инфекций, фолликулит, пневмония, аногенитальные бородавки, грипп, бактериальные инфекции, вирусные инфекции; нечасто — кандидоз пищевода, септический шок.
Новообразования: часто — доброкачественные новообразования кожи; редко — абдоминальные опухоли, холангиокарцинома, метастазы в кости, метастазы в печень, метастазы в брюшину, опухоли анальной области, рак носоглотки, рак пищевода, опухоли языка (стадия малигнизацйи не установлена), болезнь Ходжкина, диффузная В-крупноклеточная лимфома, базально-клеточная карцинома, болезнь Боуэна, лимфома,анапластические крупноклеточные лимфомы Т- и нуль-клеточного типа, плоскоклеточная карцинома кожи, эндокринные злокачественные и неуточнённые опухоли.
Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто — анемия; нечасто — панцитопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко — гранулоцитопения, гипопластическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипертриглицеридемия, липодистрофия; редко — u1085 расстройство аппетита.
Со стороны эндокринной системы: редко — сахарный диабет 2 типа.
Нарушения психики: часто — анорексия, депрессия, патологические сновидения; нечасто — возбуждение, галлюцинации; редко — мутизм.
Со стороны нервной системы: часто — парестезии, дизестезии, гиперестезия, бессонница, нарушения вкусовых ощущений, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, нарушение чувствительности, потеря памяти, обмороки; нечасто — судороги; редко — потеря сознания, эпилепсия, малые эпилептические припадки, паралич лицевого нерва, арефлексия, менингит (в том числе вирусный), нарушения мозгового кровообращения, тремор.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит, другие проявления глазных инфекций; нечасто — катаракта, гемианопия.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто — средний отит; нечасто — головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — «приливы»; нечасто — ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда; редко — тромбоз глубоких вен, снижение артериального давления, эндокардит.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, бронхит, заложенность носа; нечасто — респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм; редко — апноэ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, рвота, диарея, атония и гипотония кишечника, гастроэзофагальный рефлюкс; нечасто — панкреатит, ректальное кровотечение, псевдомембранозный колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — цирроз печени; редко — печеночная недостаточность, токсический гепатит, желтуха (в том числе холестатическая), тромбоз воротной вены.
Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, кожный зуд, нарушение функции апокриновых и эккриновых желез, эритема, акне, алопеция; редко — синдром Стивенса- Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — спазмы в мышцах, боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, артралгии; нечасто — миозит; редко — мышечная атрофия, остеонекроз, рабдомиолиз.
Со стороны мочеполовой системы: часто — нарушение эякуляции и эрекции, никтурия; нечасто — почечная недостаточность, протеинурия, полиурия.
Прочие: часто — астения, утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, боль неясной локализации.
Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы, креатининфосфокиназы крови; нечасто — отклонения в печеночных функциональных тестах, гипербилирубинемия. |
Внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг два раза в день, в зависимости от сопутствующего приема антиретровирусных препаратов или других лекарственных средств.
Пациенты с нарушением функции печени.
Коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек.
Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек, получающих мощные ингибиторы изофермента, CYP3А4, такие как ИП ВИЧ (кроме типранавира/ритонавира), кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин.
Следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), принимающих мощные ингибиторы изофермента CYP3А4.
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина
Передозировка
Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг.
Ограничивающим дозу нежелательным эффектом была ортостатическая гипотензия.
Специфических антидотов при передозировке маравирока нет. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение, тщательно оценить жизненно важные показатели, измерить артериальное давление и сделать ЭКГ.
По показаниям можно вызвать рвоту или провести промывание желудка. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательное средство. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью выведения маравирока может быть использован диализ.
Взаимодействия с другими препаратами
Является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование маравирока с лекарственными индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект.
Совместное использование маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока. в плазме крови. При сопутствующем использовании маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.
Не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях (CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4).
Не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоногрестел), или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка.
При использовании маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, выводящимися почками.
Однако сопутствующее использование маравирока с тенофовиром и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияние на фармакокинетику маравирока.
Кроме того, сопутствующее использование маравирока с ламивудйном/зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно, почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro Р-гликопротеин (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Системный эффект данного ингибирования еще не изучен. Ингибируя Р-гликопротеин в кишечнике, маравирок, возможно, влияет на биодоступность некоторых препаратов.
Особые указания при приеме
Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Перед началом лечения следует учесть:
• Назначение Целзентри® пациенту осуществляется после изучения тропизма, устойчивости вируса, а также анамнеза лечения.
• Применение маравирока не рекомендуется пациентам с двойным/смешанным или СХСR4-тропным ВИЧ-1.
Маравирок следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5- тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной / смешанный тропизм).
Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.
У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения, тропизма вируса. Поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.
Информация для пациентов: следует проинформировать пациентов, что антиретровирусная терапия, включая применение маравирока, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Пациенты должны продолжать соблюдать все меры предосторожности. Маравирок не приводит, к эрадикации ВИЧ-1.
Коррекция дозы. Следует убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при совместном использовании с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее
лечение.
Влияние на иммунитет. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать, при лечении таких, инфекций, как активная форма, туберкулёза и инвазивные грибковые инфекции.
Остеонекроз. Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены.
Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучалась.
В исследовании на здоровых добровольцах отмечался случай гепатотоксичности с признаками аллергической реакции, возможно, связанный с приемом маравирока. Кроме того, во время исследований, включавших пациентов с опытом терапии на фоне приема маравирока отмечалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны печени, в то же время, в целом не наблюдалось, повышения частоты случаев отклонений функциональных печеночных тестов до
уровня 3-4 степени тяжести по шкале ACTG (AIDS Clinical Trial Group - группа, проводящая клинические испытания в области лечения СПИД, США).
Еще меньшее количество случаев поражения гепатобилиарной системы отмечено у ранее не получавших терапии пациентов. Частота побочных эффектов со стороны печени и отклонения печеночных функциональных тестов 3-4 степени по шкале. ACTG были сопоставимы между группами, получавшими маравирок и эфавиренз. У пациентов с заболеваниями печени, включая, хронический активный гепатит. во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени. У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности «печеночных» трансаминаз в сочетании с. сыпью или другими, симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) прием маравирока следует прекратить.
Нарушения функции почек. При отсутствии ингибиторов метаболизма маравирока, почечный клиренс . составляет . примерно 23% - от общего; клиренса маравирока и, следовательно, не ожидается, что нарушение функции почек сможет значительно увеличить концентрацию маравирока в сыворотке крови.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию ИП ВИЧ и препаратом маравирок, может повышаться риск развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением максимальной концентрации маравирока. Максимальный риск ортостатической гипотензии наблюдается при одновременном применении маравирока с ИП ВИЧ, обладающими наиболее мощным ингибирующим эффектом в отношении изофермента CYP3A4 (саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир). Пациенты с нарушенной функцией почек чаще страдают сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных
явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.
Влияние на способность вождения автомобиля и управления механизмами Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Маравирок может вызывать головокружение. Пациентов следует предупредить, что если они испытывают головокружение, то им нужно избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автомобилем или работа с меxанизмами.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
36 мес.
Принадлежность к ATX-классификации:
|
| Максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг.
Ограничивающим дозу нежелательным эффектом была ортостатическая гипотензия.
Специфических антидотов при передозировке маравирока нет. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение, тщательно оценить жизненно важные показатели, измерить артериальное давление и сделать ЭКГ.
По показаниям можно вызвать рвоту или провести промывание желудка. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательное средство. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью выведения маравирока может быть использован диализ. |
| Является субстратом изофермента CYP3A4. Сопутствующее использование маравирока с лекарственными индукторами изофермента CYP3A4 может снизить концентрацию маравирока в плазме крови и ослабить его терапевтический эффект.
Совместное использование маравирока с лекарственными препаратами, угнетающими изофермент CYP3A4, может повысить концентрацию маравирока. в плазме крови. При сопутствующем использовании маравирока с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 требуется коррекция дозы.
Не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях (CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4).
Не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоногрестел), или на соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка.
При использовании маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, выводящимися почками.
Однако сопутствующее использование маравирока с тенофовиром и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияние на фармакокинетику маравирока.
Кроме того, сопутствующее использование маравирока с ламивудйном/зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно, почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro Р-гликопротеин (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Системный эффект данного ингибирования еще не изучен. Ингибируя Р-гликопротеин в кишечнике, маравирок, возможно, влияет на биодоступность некоторых препаратов. |
| - |
| 1476899904 |
| Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Перед началом лечения следует учесть:
• Назначение Целзентри® пациенту осуществляется после изучения тропизма, устойчивости вируса, а также анамнеза лечения.
• Применение маравирока не рекомендуется пациентам с двойным/смешанным или СХСR4-тропным ВИЧ-1.
Маравирок следует использовать исключительно в тех случаях, когда с помощью адекватно валидированного и чувствительного метода определяется только CCR5- тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной / смешанный тропизм).
Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента.
У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения, тропизма вируса. Поэтому необходимо начинать лечение вскоре после определения тропизма.
Информация для пациентов: следует проинформировать пациентов, что антиретровирусная терапия, включая применение маравирока, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям половым путем или через контакт с кровью. Пациенты должны продолжать соблюдать все меры предосторожности. Маравирок не приводит, к эрадикации ВИЧ-1.
Коррекция дозы. Следует убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при совместном использовании с ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, так как они могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые несколько недель или месяцев от начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) могут появиться симптомы воспалительных реакций в результате обострения вторичных инфекций, протекавших в бессимптомной форме. Такие реакции могут приводить к ухудшению состояния пациента. Примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная, как Pneumocystis carinii). Следует выявлять любые симптомы воспаления и при необходимости начинать соответствующее
лечение.
Влияние на иммунитет. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 могут отрицательно влиять на иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать, при лечении таких, инфекций, как активная форма, туберкулёза и инвазивные грибковые инфекции.
Остеонекроз. Несмотря на то, что природа остеонекроза считается мультифакториальной (применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза отмечаются чаще у пациентов с ВИЧ и/или при длительном применении ВААРТ. Пациентам необходимо рекомендовать обращаться к врачу в случаях, если их беспокоит боль в суставах или движения в суставе затруднены.
Нарушения функции печени. Безопасность и эффективность маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучалась.
В исследовании на здоровых добровольцах отмечался случай гепатотоксичности с признаками аллергической реакции, возможно, связанный с приемом маравирока. Кроме того, во время исследований, включавших пациентов с опытом терапии на фоне приема маравирока отмечалось повышение частоты нежелательных реакций со стороны печени, в то же время, в целом не наблюдалось, повышения частоты случаев отклонений функциональных печеночных тестов до
уровня 3-4 степени тяжести по шкале ACTG (AIDS Clinical Trial Group - группа, проводящая клинические испытания в области лечения СПИД, США).
Еще меньшее количество случаев поражения гепатобилиарной системы отмечено у ранее не получавших терапии пациентов. Частота побочных эффектов со стороны печени и отклонения печеночных функциональных тестов 3-4 степени по шкале. ACTG были сопоставимы между группами, получавшими маравирок и эфавиренз. У пациентов с заболеваниями печени, включая, хронический активный гепатит. во время комбинированной антиретровирусной терапии, может повышаться частота нарушения функции печени, поэтому таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой ведения пациентов с заболеваниями печени. У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность к препарату или при повышении активности «печеночных» трансаминаз в сочетании с. сыпью или другими, симптомами возможной гиперчувствительности (зудящая сыпь, эозинофилия или повышение концентрации IgE в плазме) прием маравирока следует прекратить.
Нарушения функции почек. При отсутствии ингибиторов метаболизма маравирока, почечный клиренс . составляет . примерно 23% - от общего; клиренса маравирока и, следовательно, не ожидается, что нарушение функции почек сможет значительно увеличить концентрацию маравирока в сыворотке крови.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих терапию ИП ВИЧ и препаратом маравирок, может повышаться риск развития ортостатической гипотензии. Этот риск связан с увеличением максимальной концентрации маравирока. Максимальный риск ортостатической гипотензии наблюдается при одновременном применении маравирока с ИП ВИЧ, обладающими наиболее мощным ингибирующим эффектом в отношении изофермента CYP3A4 (саквинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир). Пациенты с нарушенной функцией почек чаще страдают сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных
явлений, которые могут быть усугублены ортостатической гипотензией.
Влияние на способность вождения автомобиля и управления механизмами Исследований влияния на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не проводилось. Маравирок может вызывать головокружение. Пациентов следует предупредить, что если они испытывают головокружение, то им нужно избегать потенциально опасных занятий, таких как управление автомобилем или работа с меxанизмами. |
| Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте. |