Антиретровирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этап образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участок расщепления, которые распознаются только протеазою ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.
Саквинавир - пептидоподибний структурное миметик этих участков расщепления эго молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его сродством к протеаз человека примерно в 50 000 раз ниже. Активный к наномолярних концентраций.
В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активный наномолярних концентраций в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1.
Саквинавир предоставляет дополнительную синергидну действие на ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин, ламивудин, ставудин и невирапин) и с лопинавиром без усиления цитотоксичности.
Генотипний анализ изолятов показала, что с резистентностью к саквинавира устойчиво были связаны мутации гена протеазы в положениях 48 (замещение глицина на валин, G48V) и 90 (замещение лейцин на метионин, L90M). Мутация 48V снижает способное ВИЧ-1 к репликации. Другие мутации, возникающие вследствие замещений в положении 48 и / или 90, наблюдались с меньшей частотой. Общая частота генотипичной резистентности протеазы к саквинавира после 48 недель лечения в комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и / или зидовудин) составило 38%.
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов разные. Устойчивы к зидовудина изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавира, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавира, чувствительные к зидовудина. При терапии саквинавиром выявлен характерный и стабильный вид мутаций.
Эффективность
Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000 мг / 100 мг 2 раза / сутки) и двумя нуклеозидными или ненуклеотидними ингибиторами обратной транскриптазы у ВИЧ-инфицированных пациентов со средним исходным числом CD4 - 272 клеток / мкл и средней исходной концентрацией РНК ВИЧ в плазме - 4.0 log10 копий / мл производит к длительному снижению вирусной нагрузки и увеличения числа CD4 клеток, которое сохранялось в течение 48 недель.
Падение вирусной нагрузки до уровня ниже предела определения (
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность саквинавира составляет 4%. Скорее всего биодоступность лимитирована сочетанием эффекта неполного всасывания и экстенсивным метаболизмом первого прохождения.
При приеме многократных доз после еды отмечалось большее увеличение экспозиции саквинавира, чем при пропорциональном увеличении дозы.
AUC после приема 600 мг саквинавира натощак составляет 24 нг х ч / мл, после приема пищи - 161 нг х ч / мл. У ВИЧ-инфицированных пациентов после многократного приема саквинавира после еды AUC в равновесном состоянии в 2.5 раза выше, чем после однократного приема.
Прием пищи увеличивает Cmax саквинавира с 3 нг / мл до 35.5 нг / мл и время ее достижения. Подобное влияние пищи продолжается в течение 2 часов после еды. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших саквинавир 600 мг 3 раза / сут после еды, AUC и Cmax в плазме примерно в 2 раза превосходят таковые у здоровых добровольцев при аналогичном режиме дозирования.
Хроническая диарея не влияет на всасывание саквинавира.
Саквинавир является субстратом для белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (гликопротеина-Р).
Саквинавир в капсулах 200 мг или саквинавир в таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 400/400 мг или 1000/100 мг 2 раза / сут обеспечивают подобное или большее увеличение Cmax системной экспозиции саквинавира, чем при увеличении дозы саквинавира в капсулах 200 мг до 1200 мг 3 раза / сутки.
Распределение
Хорошо распределяется в тканях. Средний Vd в равновесном состоянии после в / в введения 12 мг - 700 л. Связывание с белками плазмы - 98%, не зависит от концентрации препарата (15-700 нг / мл). Саквинавир не проникает через гематоэнцефалический барьер и не определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Подвергается значительному печеночному метаболизму. Метаболизм до моно - и дигидроксилирование неактивных производных опосредуется через систему цитохрома Р450 и осуществляется специфическим изоферментом CYP3A4, который отвечает за более чем 90% печеночного метаболизма. Является ингибитором изофермента CYP3A4.
После в / в введения 66% циркулирующего саквинавира обнаруживается в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов, что соответствует экстенсивному метаболизму первого прохождения в печени.
Вывод
Системный клиренс после в / в инфузии 6 мг, 36 мг и 72 мг саквинавира высокий и составляет 1.14 л / ч / кг, что слегка превышает печеночный кровоток.
T1 / 2 составляет 7 ч. Через 4 дня после приема 14С-саквинавира внутрь 88% и 1% радиоактивных обнаруживаются в кале и моче, соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Фармакокинетика саквинавира у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.
Не выявлено влияния пола на фармакокинетику саквинавира при однократном назначении внутрь 600 мг у здоровых добровольцев.
При исследовании биоэквивалентности саквинавира в капсулах 200 мг и таблетках, покрытых оболочкой, 500 мг в комбинации с ритонавиром обнаружена более высокая экспозиция саквинавира у женщин, что объяснялись бы различиями по массе тела и возрасту. Клинически значимых различий эффективности и безопасности зарегистрированного режима дозирования саквинавира у мужчин и женщин не выявлено.
Влияние расы на фармакокинетику саквинавира не изучалось.
Исследование фармакокинетических параметров у детей до 16 лет и взрослых старше 65 лет не проводилось.
Использование во время беременности
Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном ушкоджувальний эффект саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери - и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен.
При беременности саквинавир следует применять только в том случае, если возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Данных, полученных на животных и человека относительно возможного поподания саквинавира в грудное молоко, нет.
Оценить возможные побочные действия саквинавира у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует остановить до начала лечения саквинавиром. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи вируса ВИЧ ребенку.
Противопоказания к применению
- Одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, рифампицина, амиодарона, флекаинида, пропафенона, дигидроэрготамина, ергоновин, эрготамина, метилергоновина, симвастатина, ловастатина, триазолама, мидазолама, фитопрепаратов, содержащих Hypericum perforatum;
- Тяжелая печеночная недостаточность;
- Непереносимость лактозы;
- Период лактации (грудного вскармливания);
- Повышенная слышал к саквинавира или любого другого компонента препарата, ритонавира.
С осторожностью следует назначать препарат при беременности, хронической почечной недостаточности, гемофилии, нарушениях функции печени, заболеваниях печени в анамнезе, пациентам в возрасте до 16 лет, пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).
Побочные действия
Безопасность Инвирази изучали у пациентов, получавших препарат либо в виде монотерапии, или в сочетании с другими противоретровируснимии препаратами.
Большинство нежелательных явленный были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, слабость, рвота, боль и чувство дискомфорта в животе.
Ниже перечислены клинические нежелательные явления легкой, средней и тяжелой степени тяжести.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд, бородавки.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, онемение конечностей, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений, депрессия, бессонница, тревога, нарушения либидо; редко -припадки; очень редко - сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, изъязвления слизистой полости рта, ощущение дискомфорта в животе, рвота, метеоризм, боль в животе, гастрит, запор, снижение аппетита, гепатит.
Со стороны обмена веществ: сахарный диабет, гипергликемия, иногда сопровождается кетоацидозом, перераспределение или накопление жира.
Со стороны свертывающей системы крови: усиление кровотечений (в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы).
Со стороны костно-мышечной системы: боль.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Лабораторные показатели: при приеме Инвирази в виде моно - или комбинированной терапии - изолированное повышение уровня креатинина-фосфокинази, гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня трансаминаз, нейтропения.
Клинические лабораторные отклонения (1-4 степени), отмечались у пациентов, принимающих саквинавир (в капсулах 200 мг) в комбинации с ритонавиром - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышение уровней амилазы, креатинина, билирубина, АЛТ, ACT, холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
Другое: слабость, усталость, лихорадка, боль в грудной клетке.
Серьезные нежелательные явления, которые встречаются менее чем в 2% случаев у пациентов, принимающих саквинавир в виде моно - или комбинированной терапии - спутанность сознания, атаксия, слабость, острый миелобластный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальные попытки, синдром Стивенса Джонса, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострения хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени); в комбинации с рифампицином - случаи обратимой тяжелой печеночной недостаточности (увеличение трансаминаз более чем в 20 раз, боли в животе, гастрит, тошнота, рвота), желтуха, асцит, лекарственная лихорадка, буллезное поражение кожи и полиартрит, нефролитиаз, панкреатит, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, спазм периферических сосудов.
Способ применения и дозы
Инвираза назначается только в комбинации с ритонавиром.
Рекомендуется строго придерживаться установленного режима приема препаратов.
Внутрь, не позднее 2 ч после приема пищи.
Пациентам, получающим монотерапию Инвиразою, с неадекватным вирусологическим ответом, в случае, если клинически не предполагается наличие резистентности к саквинавира, показан переход на комбинированную терапию с ритонавиром.
При отсутствии или недостаточном ответе на монотерапию Инвиразою и клинически предполагаемой резистентностью к саквинавира комбинированная терапия Инвиразою и ритонавиром без клинического исследования не показана и надлежит рассмотреть другие способы лечения.
Стандартный режим дозирования
Взрослым и подросткам старше 16 лет:
- В комбинации с ритонавиром - Инвираза в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир - 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Инвиразу и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 ч после приема пищи;
- В комбинации с другими антиретровирусными препаратами может потребоваться уменьшение дозы Инвирази.
Дозирование в особых случаях
Если будут иметь место тяжелые явления токсичности лечение саквинавиром следует прервать. Назначение дозы меньше чем 600 мг 3 раза в сутки не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвирази у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, при назначении Инвирази таким больным следует проявят осторожность (см. "Особенности применения").
Пациенты с почечной недостаточностью.
У пациентов с почечной недостаточностью начальной коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвирази у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось, при назначении Инвирази таким больным следует проявят осторожность (см. "Особенности применения").
Детский и пожилой возраст
Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена. Информация о применении Инвирази в комбинации с ритонавиром у детей отсутствует.
Учитывая значительно меньшую концентрацию саквинавира в сыворотке крови по сравнению с взрослыми, детям не следует назначать Инвиразу без ритонавира.
Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен.
Особые указания при приеме
Пациентов следует информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию, и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции.
У пациентов с легкими поражениями печени коррекции дозы саквинавира не требуется. Применение Инвирази у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не изучалось, у таких пациентов следует соблюдать осторожность, поскольку не исключено увеличение концентрации саквинавира в плазме крови. Известны случаи обострения хронических заболеваний печени на фоне приема саквинавира, развитие портальной гипертензии, обострение гепатита В или С, цирроза и других заболеваний печени, хотя их причинная связь с приемом препарата не установлена.
Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому сначала корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не следует. Однако, исследований у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при назначении саквинавира таким пациентам. Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (моложе 16 лет), а также у больных старше 60 лет не установлены.
У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имеющегося сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовали назначения препаратов, обладающих способностью повышать уровень глюкозы в крови. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.
При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь этих нежелательных явленный с применением ингибиторов протеазы четко не установлена. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.
При проведении антиретровирусной терапии, которая могла включать и ингибиторы протеазы, отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в т.ч. ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины ( "климактерический горбик"), уменьшение подкожно-жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также "кушингойд".
Влияние на способное управлять транспортными средствами и механизмами
При работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата.
Условия хранения
Список Б.: При температуре не выше 30 ° C.
Срок годности
36 мес.
Принадлежность к ATX-классификации:
|
| Безопасность Інвирази изучали у пациентов, получавших препарат либо в виде монотерапии, или в сочетании с другими противоретровируснимии препаратами.
Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, слабость, рвота, боль и чувство дискомфорта в животе.
Ниже перечислены клинические нежелательные явления легкой, средней и тяжелой степени тяжести.
Дерматологические реакции: сыпь, зуд, бородавки.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, онемение конечностей, парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений, депрессия, бессонница, тревога, нарушения либидо; редко -припадки; очень редко - сонливость.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, изъязвления слизистой полости рта, ощущение дискомфорта в животе, рвота, метеоризм, боль в животе, гастрит, запор, снижение аппетита, гепатит.
Со стороны обмена веществ: сахарный диабет, гипергликемия, иногда сопровождается кетоацидозом, перераспределение или накопление жира.
Со стороны свертывающей системы крови: усиление кровотечений (в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы).
Со стороны костно-мышечной системы: боль.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Лабораторные показатели: при приеме Інвирази в виде моно - или комбинированной терапии - изолированное повышение уровня креатинина-фосфокинази, гипергликемия, гипогликемия, повышение уровня трансаминаз, нейтропения.
Клинические лабораторные отклонения (1-4 степени), отмечались у пациентов, принимающих саквинавир (в капсулах 200 мг) в комбинации с ритонавиром - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитопения, повышение уровней амилазы, креатинина, билирубина, АЛТ, ACT, холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
Другое: слабость, усталость, лихорадка, боль в грудной клетке.
Серьезные нежелательные явления, которые встречаются менее чем в 2% случаев у пациентов, принимающих саквинавир в виде моно - или комбинированной терапии - спутанность сознания, атаксия, слабость, острый миелобластный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальные попытки, синдром Стивенса Джонса, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострения хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4 степени); в комбинации с рифампицином - случаи обратимой тяжелой печеночной недостаточности (увеличение трансаминаз более чем в 20 раз, боли в животе, гастрит, тошнота, рвота), желтуха, асцит, лекарственная лихорадка, буллезное поражение кожи и полиартрит, нефролитиаз, панкреатит, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, спазм периферических сосудов.
|